2025年1月2日，香港中文大学于君团队在Nature Microbiology（IF=20.5）在线发表题为“Gut–liver translocation of pathogenKlebsiellapneumoniae promotes hepatocellular carcinoma in mice”的研究论文，该研究发现病原体肺炎克雷伯氏菌的肠-肝易位促进小鼠肝细胞癌。

在这里，研究人员使用HCC患者粪便样本的粪便微生物群移植(FMT)在野生型小鼠中自发引发肝脏炎症、纤维化和发育异常，并在HCC小鼠模型中加速疾病进展。研究发现HCC-FMT导致肠屏障损伤和活细菌向肝脏的转移。宏基因组分析和肝组织的细菌培养揭示了肠道病原体肺炎克雷伯菌在HCC患者和移植了HCC微生物群的小鼠中的富集。此外，肺炎克雷伯菌单克隆化再现了HCC-FMT在促进肝脏炎症和肝癌发生中的作用。从机制上来说，肺炎克雷伯菌表面蛋白PBP1B与HCC细胞上的TLR4相互作用并激活它，导致细胞增殖增加和致癌信号的激活。使用产酸克雷伯氏菌或TLR4抑制剂靶向肠道定殖抑制肺炎克雷伯氏菌诱导的HCC进展。这些发现表明肠道微生物群的改变在肝癌发生中的作用。

肝细胞癌(HCC)是癌症相关死亡的主要原因。HCC通过涉及肝脏炎症、纤维化、肝硬化和HCC的多步级联反应进行。除宿主因素外，肠道生态失调在HCC发病中也起着重要作用。最近的研究还揭示了肿瘤内微生物组的存在，该微生物组促进肿瘤发生并改变免疫微环境。然而，肠道和肝内微生物在HCC发病机制中的作用仍不清楚。

肠道微生物群通过肠道-肝轴调节肝脏稳态。肠道屏障是抵御有害肠道病原体及其产物的第一道防线，肠道渗漏可能会使肠道微生物在疾病状态下转移到肝脏。有趣的是，由于细菌感染的传感器Toll样受体4 (TLR4)的激活减少，无菌小鼠表现出延迟的HCC进展。这强调了肠道生态失调可能导致肝癌发生的可能性。

来自HCC患者胎儿微生物群促进DEN治疗的无菌和SPF小鼠的HCC（图源自Nature Microbiology）

在这里，研究人员提供了HCC相关的肠道生态失调导致肝癌发生的因果关系的证据。无菌小鼠和SPF小鼠中HCC微生物群的重建导致了自发性肝脏炎症、纤维化和发育异常，并加剧了致癌物诱导的HCC。有趣的是，发现HCC微生物群损害肠道屏障的完整性，从而使活致病菌转移到肝脏，并随之激活促炎和致癌信号，使肿瘤发生永久化。肝脏微生物群的特征确定了给予HCC-FMT的小鼠和HCC患者中致病性肺炎克雷伯菌的富集。最后，小鼠体内的肺炎克雷伯菌单克隆复制了HCC-FMT效应，证实了肺炎克雷伯菌是HCC的致癌病原体。总之，该揭示了肠道生态失调在肝癌发生中的作用。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41564-024-01890-9#Sec57